Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展本年回顾

风湿热领域极为重要困难重重年度概述为我们呈现了在只不过的 2018 年中都所取得的极为重要困难重重，在这些短文中都，该领域的主要专家描述了他们筛选的年度 3-5 项极为重要困难重重，概述了它们的临床受到影响，以及对局限性和未来会数据分析的受到影响。

该年度概述离线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响遗传一物质 IF：15.661）上，小编将只见您置身风湿热领域前沿困难重重的精彩内容。

1-腹水的预防和治治疗法

2018 年，腹水复发的治治疗法取得了重大困难重重，出有现了一种在此之后由医生主导者的叛低血液腹水的行政分析方法，并有证据表明别嘌呤醇和或许比非布司他不具非常多的心肌梗死安全开放性。

极为重要困难重重：

以医生为主导者的护理可以改善腹水病患者的治果，而且不具成本效益 1

非布司他在腹水和心肌梗死病因病患者中都应谨慎使用 2

IL-1β依赖性剂肯尼斯单外用可以预防腹水复发而不改变血液腹水水平 3

腹水的行政建议

编号

推荐意见

1

医疗人员需缺少医疗关的信息，做好病患者教育指导

医疗人员使用风湿热学会血液腹水建议进行符合规定治治疗法，进而缺少有效地的腹水行政

解决病患者对病因的看法，并向他们缺少有关腹水的开放性质、因素、关联、后果和治治疗法提案的信息

2

审核腹水的相当严重程度和癌症

腹水的相当严重程度可以通过腹水故称的普遍存在或技术手段上的侵蚀来审核

对冠心病、糖尿病、慢开放性胰脏病因、心肌梗死病因、肥胖等共病应进行筛查和适当治治疗法

3

预设血液腹水浓度的要能

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水故称腹水、侵蚀开放性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始叛腹水治治疗法

根据普遍存在的癌症选择叛低腹水治治疗法和起始治治疗法的施打

使用别嘌呤醇和作为中卫治治疗法

非布司他治治疗法同时普遍存在心肌梗死病因的病患者需要谨慎

适当病患者对或许在开始叛低腹水治治疗法过后频繁牵涉到的腹水复发有必要措施，有预防腹水复发的新一轮

5

监测血液腹水和滴定腹水治治疗法以事与愿违

每月监测血液腹水，直到事与愿违

频繁的随访病患者或许有助于坚持治治疗法

适当叛腹水治治疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞新陈代谢是 RA 潜在的靶向治治疗法种系统设计

长期以来肝细胞新陈代谢仍然是生一物学的前沿，但在只不过的十年中都，我们逐渐认识到肝细胞生一物能量学在调节自体肝细胞功能不足之处的重要开放性。2018 年的组态数据分析现在强调肝细胞新陈代谢是类风湿性病因的潜在治治疗法机理。

如何通过新陈代谢来转录增生的呢？一个大我们来看类风湿性病因 (RA) 中都肝细胞新陈代谢调节基质和自体肝细胞的增生过程，如下图所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 免疫细胞 RA 关节成纤维肝细胞；也滑膜肝细胞的来袭开放性。通过焦磷酸激素 GPR91 能吸收的焦磷酸游离内皮肝细胞的心肌转化成，通过低氧游离遗传一物质 1α(HIF1α) 调节心肌内皮生长遗传一物质 (VEGF) 转化成。单核巨噬肝细胞中都灭活糖原小分子酶酪氨酸 3β(GSK3β) 导致丙酮酸和氟化磷酸化减低，活开放性氧转化成减低，肝细胞膜电位减低，肝细胞关的膜的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要困难重重：

成纤维肝细胞；也滑膜肝细胞超丙酮酸，传达大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，免疫细胞其来袭表标准型；阻断 HK2 是一种在此之后治治疗法解决方案 1

通过焦磷酸激素 GPR91 进食的焦磷酸游离内皮肝细胞的心肌转化成表标准型，通过低氧游离遗传一物质 1α免疫细胞心肌内皮生长遗传一物质分泌，导致搬迁、来袭和心肌萌发减低 2

在类风湿开放性性病因和动脉病因中都，糖原小分子酶酪氨酸 3β种系统设计免疫细胞关的联内质网到肝细胞运铁质，巨噬肝细胞的新陈代谢娱乐活动减低 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态中都致病组的作用

系统设计开放性红斑狼疮（SLE）是多器官自身自体病因的体现，它是由宿主防御种系统设计的过度活化和对最必需的生命组小分子部分的自体识别引起。在 2018 年，小肠自体和候选致病的失调扩张成为 SLE 复发组态中都最前沿的极为重要困难重重。

极为重要困难重重：

在狼疮易感豚鼠和系统设计开放性红斑狼疮 (SLE) 病患者亚群集中都，致病从小肠转移到肝，或许驱动特异性关的遗传的传达和自身外用体的产生 1

对核糖体 Ro60 的类似生一物体共栖同源一物进行自体触发，可使易感幼体产生荷尔蒙自身自体和病因关的的自身自体 2

与干燥综合征病患者相似，SLE 病患者小肠菌群集多；也开放性受限制；远比之下，这2组病患者的气管菌群集组小分子有很大不同 3

一个大是或许引起 SLE 复发的致病生一物组态示意图：在生活品质人群集中都，小肠屏障完好，由多种亚种组小分子的小肠菌群集西北面动态平衡状态。牵涉到显著的系统设计开放性红斑狼疮 (SLE) 或许与小肠菌群集多；也开放性受限制和小肠屏障损害有关，从而导致许多不同的菌群集关的的自体失调。生一物体转移到引流肺部和肝可导致芳基芳香烃激素 (AhR) 系统设计的激活、I 标准型特异性 (IFN) 关的遗传的传达减低以及自身外用体的产生。早期小肠定植逐步形成 B 肝细胞库，并且有助于致病群集亚种的平衡和对涉及自身自体复发机理的人类文明自身外用原的生一物体直向同源一物的敏感开放性。暴露于生一物体直系同源一物可以随之而来自身外用体（例如核糖核细胞 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 依赖性剂来优化治治疗法

Wnt 瞬时神经种系统设计是目前用作突质疏松症的小分子新陈代谢治疗法的要能。2018 年的数据分析了解到了非常多关于内源开放性控制 Wnt 关的瞬时神经的信息，有数天然 Wnt 依赖性组态和在此之后小分子新陈代谢瞬时路中都，可以用来摆脱局限性治治疗法只见来的过关斩将。

极为重要困难重重：

内源开放性 Wnt 依赖性剂在突中都的回落，这或许是外用硬化细胞治疗法的小分子新陈代谢作用的该平台期因素，也或许是外用 Dickkopf 关的细胞 1 治疗法的有限功效的因素 1-2

Wnt1 瞬时路中都或许是一种在此之后低密度脂细胞激素关的细胞 5 (LRP5) 独立的小分子新陈代谢种系统设计 3

以前普遍认为管状硫醇和-1-过氧是偶联遗传一物质，现今或许是外用能吸收治治疗法的机理 4

针对开端 Wnt 瞬时神经的治疗法只见来的过关斩将有很多：针对低密度脂细胞激素关的细胞 5 (LRP5) 免疫细胞的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的外用硬化剂治治疗法的初始施打虽然是小分子新陈代谢的，但会随之而来天然 Wnt 依赖性剂的回落，并在后续不同施打的治治疗法中都被放大。随着时间的很长，这种回落依赖性了治治疗法的小分子新陈代谢作用，导致「治治疗法该平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和管状硫醇和-1-过氧瞬时种系统设计在内的小分子（或半小分子）瞬时种系统设计。这些种系统设计是否受到天然 Wnt 依赖性剂回落的限制尚不清楚。进占 Wnt 依赖性剂回落的其他分析方法是阻断多种依赖性剂或引入无治治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择开放性 JAK 依赖性剂时代的到来

Janus 酪氨酸（JAK）依赖性剂（jakinibs）通过大量肝细胞遗传一物质靶向中游瞬时神经，可有效地治治疗法自身自体开放性病因和风湿开放性病因。现今现在开发设计出有在此之后 JAK 依赖性剂，可以选择开放性依赖性幼体 JAK 肝细胞种系统设计，拥有非常窄肝细胞遗传一物质小曲，但这些依赖性剂与现有药一物远比如何？

极为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择开放性依赖性剂，在银屑病性病因的治治疗法中都值得注意，且没有人意料之外的安全开放性关键问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直开放性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期临床试验证明选择开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效地开放性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇