中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次注意到治疗银屑病的NIK抑制剂

基础性：

银屑病是一种罕见的慢开放性呼吸道开放性眼部病，影响约2-4%的全球城镇人口。银屑病可分为寻常HG银屑病、脓疱HG银屑病、红血球HG银屑病和关节炎HG银屑病。无论哪种类HG，其四病理和生理不同之处都与之无关，包括血管增生过度、生长持续性、角化细胞内分化，以及相当大的内皮细胞内浸润，如T细胞内、中所开放性粒细胞内和细胞内内。与其他自身非典HG传染病和呼吸道开放性传染病一样，银屑病多样的病症的系统不得不了药物开发新的多向开放性和多必需开放性。事实上，针对自身非典HG和呼吸道更进一步的生物核酸，特别是Belimumab(Benlysta)，在产妇护理全面性做出了重大贡献。尽管自身非典HG传染病如类风湿开放性关节炎(RA)和系统开放性自身免疫(SLE)的病患取得了重大进展，但几乎迫切需要有效的病患。

NF-κB抑止丝氨酸(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之中所NF-κB下游波形导电中所TNF原核生物都可阴离子的受体。NIK蛋白的内分泌导致许多自身非典HG传染病和呼吸道开放性传染病的发生。虽然NIK核酸倚赖开放性剂对系统开放性自身免疫和消化系统抑止的胰脏呼吸道和损伤的已经获取很好的属实，但尚无NIK核酸倚赖开放性剂作为潜在的银屑病病患方法的报道。本专著报道了将NIK核酸作为病患银屑病的载体药物的辨认出与药效评估。

代表开放性的NIK倚赖开放性剂内部结构

恩于内部结构的药物新设计

磺酸苯基阴离子1是由安进新公司开发新的NIK倚赖开放性剂，通过系统性其晶肝细胞部结构，辨认出溶剂区的空间大小必需挡住四氢巯基环而接入新的代替恩。因此，写作者将阴离子1作为Hit阴离子，借助四氢巯基开环、氨恩嘧啶加成、引进水岸烷恩等内部结构新设计，获取新的薄板分子12k，并继续同步进行内部结构的冗余。

SAR统计数据系统性：

写作者首先对水岸烷恩同步进行了润色，引进吗苯基、、等烷恩，辨认出包含吗苯基的阴离子12f对NIK不具最极高者的倚赖开放性活开放性。

在锁定吗苯基烷恩后，写作者又尝试对炔醇相片同步进行冗余，锁定衍生物环的炔醇能维持对NIK的最佳活开放性。

在以上二次构效关系揭示后，写作者对嘧啶并巯基双环同步进行了代替，试验中所-NH-单元在铰链为基础方式下维持最佳的化学键作用力。

写作者在J774膀胱细胞内内的一氧化氮(NO)原材料倚赖开放性活开放性和对从脑部分离出来的原代T细胞内的抗增殖活开放性来表征优选出的阴离子。这些统计数据说明了，阴离子12f是一种极高效的抗炎的NIK倚赖开放性剂，并同步进行有利于的统计数据系统性。

由于化后12f是混旋体，写作者对其同步进行了手开放性分割获取阴离子22和23，而阴离子22对NIK的活开放性比23要强11倍约莫。

同时，写作者也在268种丝氨酸上表征了阴离子12f的选择开放性，该阴离子选择开放性极强。

写作者评估了阴离子12f对BEAS-2B细胞内分泌的IL-6和J774细胞内内无关炎开放性恩因的暗示。阴离子12f能相当大地倚赖开放性IL-6的分泌，增极高TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA程度。

最终，写作者有利于在肝细胞揭示了阴离子12f对IMQ抑止的银屑病的药理作用。相比较模HG四组，给药四组减轻了波及开放性红斑、肿胀、斑纹等皮炎表HG。而且，Elisa检测THFα和IL-17A相当大增极高，并呈现出低剂量依存关系。

银屑病病变的特点是表皮和真皮四组织细胞内过度增殖和细胞内内等内皮细胞内浸润。与模HG四组相比较，给药四组小鼠的眼部Ki-67+细胞内总数明显减少。免疫荧光图像说明了，给药四组增极高了眼部细胞内内募捐作用。

阴离子12f通过载体NIK显出出低剂量选择开放性倚赖开放性NF-κB通路。模HG四组中所NIK下游的p52程度明显极高于给药四组，且普遍存在低剂量倚赖关系。写作者还辨认出了与NF-κB波形通路无关恩因的暗示,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而检验了NIK的在发展中所巨大作用。这些试验中所,12f通过载体NIK来恒定NF-κB波形通路的介导，减轻表皮和真皮细胞内增殖和细胞内内浸润。

总结：

在本统计数据系统性中所，通过内部结构活开放性关系统计数据系统性，阴离子12f被鉴定为对268种野生HG丝氨酸不具极高选择开放性的极高效NIK倚赖开放性剂。阴离子12f分别对细胞内内(J744)和脑部T细胞内产生的NO强烈倚赖开放性和抗增殖活开放性。阴离子12f在PK开放性质和对LPS抑止的BEAS-2B细胞内IL-6分泌的绕过战斗能力全面性相对于安进新公司开发新的已知NIK倚赖开放性剂。这项工作为NIK倚赖开放性剂的新设计和开发新透过了一个新的思路，并首次驳斥了将NIK倚赖开放性剂作为病患银屑病一原理的可能开放性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.